Нова концепція фармакогнозії

Основними тенденціями розвитку фітохімії як невід’ємної частини фармакогнозії та як самостійної науки на сучасному етапі є:
– удосконалення методик виділення та аналізу природних сполук (зокрема, застосування газорідинної та газової хроматографії, ЯМР– і ПМР–спектроскопії);
– виділення складних комплексів природних сполук;
– спрямована модифікація речовин з метою отримання сполук з заданими властивостями.
За останні десятиліття фармакогнозія зазнала суттєвих змін, зокрема, в плані класифікації та методів аналізу природних сполук.
Так, суттєво збагачено арсенал аналітичних методик, були відкриті нові «перехідні» класи та підкласи біологічно активних речовин, що виносить на порядок денний питання щодо необхідності перегляду існуючої класифікації природних сполук.
В основі такої класифікації повинні знаходитися не тільки будова і шляхи біосинтезу, але й біогенетичні зв’язки між класами та підкласами біологічно активних речовин (БАР).
На нинішній момент спеціалісти–фітохіміки світу користуються класифікаціями природних сполук, в основу яких покладені шляхи біосинтезу та хімічна будова природних речовин.
Так, найбільш часто в сучасній світовій фітохімічній літературі зустрічаються посилання на класифікації Дж. Харборна з співавт. (1999) [Harborne et al., 1999], Р. Хансела з співавт. (1999) [Hansel et al., 1999] та В. Еванса (2002) [Evans, 2002], що базуються на зазначених вище принципах і суттєво не відрізняються (відмінності є лише в межах підкласів сполук).
В основі всіх перерахованих класифікацій лежить фундаментальна класифікація природних сполук, розроблена і запропонована німецьким ученим В. Каррером (1958) [Karrer, 1958].
Усі вони покладені в основу відповідних підручників і посібників з фармакогнозії, важливою складовою частиною якої є фітохімія. Основні її положення є базою класифікацій, що використовуються і в країнах колишнього СРСР [Ковальов та iн., 2000; Мурав’єва і др., 2002].
Сучасний стан дослідження природних сполук дозволяє допустити, що межі між виявленими на нинішній момент класами БАР досить умовні.
Так, на сьогодні відкрито цілий ряд «перехідних» класів сполук.
Зокрема, це:
• флавоноїд–алкалоїди;
• кумариноалкалоїди;
• кумаринофлавоноїди;
• ксантохінони;
• флаволігнани;
• ксантолігнани;
• кумаринолігнани.

Розглянемо детальніше формули деяких речовин, що відносяться до перехідних класів.
По-перше, це флавоноїд–алкалоїди:
– сполуки флаванону з діазепіном – аквіледин, ізоаквіледин, вперше виділені Ченом, Гао і Леунгом у 2001 р. з трави водозбору звичайного Aquilegia vulgaris L. (родина Жовтецеві) [Chen, Gao, Leung, 2001].

 Аквіледин

– До флавоноїд-алкалоїдів належать також сполуки флавону з пірролідином – фіцин і листя фікуса пантонського Ficus pantoniana King (Тутові) та дракоцефіни А–D з трави змійоголовника скельного Dracocephalum rupestre Hance (Ясноткові), відкриті у 2008 році [Ren et al., 2008].

        Фіцин

– Ще одним флавоноїд-алкалоїдом є сполука катехіну з фуранопіперидином (скитантином) – копсирехін з листя копсії шерстистостволової Kopsia dasyrachis Ridl. (Кутрові Apocynaceae) [Harborne, 1999]. Для копсирехіну встановлено імуномодулюючу, протипухлинну в культурах клітин карциноми легень (інгібітор тирозинкинази IC50 = 25–160 нМ) дію та протизапальну активність.

   Копсирехін

– Окрім зазначених вище сполук флавоноїдних агліконів з гетероциклічним, що містить азот, кільцем, відомі навіть глікозидні форми флавоноїд-алкалоїдів, а саме, глікозиди катехіну – з пірролідином – давалліозиди А–С з  кореневищ папоротника давалії Мариса Davallia mariesii Moore. (Давалиеві) [Harborne, 1999].

  Давалліозид А

Наступний клас «перехідних» сполук – це кумариноалкалоїди, наприклад, тоддакумалон з коренів тоддалии азіатської (= дикий апельсин) Toddalia asiatica (L.) Lam. (родина Рутові). Як ми бачимо, тоддакумалон – комплексна сполука, побудована на основі кумарину та похідного хіноліну [Ishii et al., 1991].

    Тоддакумалон

На сьогодні відомі і кумаринофлавоноїди – філокумарин з кладодій новозеландського дерева філокладуса чешуйчатого Phyllocladus trichomanoides D. Don. (родина Подокарпові – далекі родичі європейських хвойних, порядок Соснові, клас Хвойні) [Harborne, 1999].

    Філокумарин

За останнє десятиліття відкриті також і ксантохінони (бікаверин з міцелію гриба, що викликає вілт (в’янення) рослин, – фузаріуму остроспорого Fusarium oxysporum Schlecht., клас Дейтероміцети, порядок Сферопсидні) [Harborne et al., 1999].

    Бікаверин

Досить давно відомі флаволігнани, ксантолігнани, кумаринолігнани. Можна припустити, що в найближчий час будуть відкриті також інші «перехідні» сполуки.

Виходячи з наявності «перехідних» класів, класифікацію природних сполук можна було б представити з діалектичної, що враховує біогенетичні метаболічні взаємозв’язки між класами речовин, і прогностичної точки зору, що припускає існування не виділених на сьогодні, але існуючих «перехідних» класів сполук.
На рисунку представлена запропонована нами загальна класифікація природних сполук. Речовини в ній класифікуються на дві великі групи, як це прийнято і в інших відомих класифікаціях:
– сполуки первинного біосинтезу, які утворюються в рослинах в результаті асиміляції;
– сполуки вторинного біосинтезу, які утворюються в рослинах в результаті дисиміляції.
До сполук первинного біосинтезу належать вуглеводи, ліпіди, білки, нуклеїнові кислоти, ферменти, вітаміни, органічні кислоти.
До сполук вторинного біосинтезу – терпеноїди, прості феноли та їх похідні, фенілізопреноїди, поліфеноли, алкалоїди, тіо– та ціаноглікозиди, металоорганічні сполуки.
Стрілками показані біогенетичні, що враховують шляхи метаболізму, взаємозв’язки між класами та підкласами сполук, дрібним шрифтом вздовж стрілок наведені так звані «перехідні» класи речовин.
При цьому впровадження класів «фенілізопреноїди», «металлоорганічні сполуки» ми пропонуємо вперше.

Рис. 1. Загальна класифікація природних сполук.

Окрім запропонованої загальної класифікації природних сполук, ми вважаємо доцільним також внести певні зміни і в класифікації в межах деяких окремих класів речовин, зокрема, терпеноїдів, кумаринів, флавоноїдів, алкалоїдів.
Так, терпеноїди можливо класифікувати на підкласи геми– (C5), моно– (C10), сескві– (C15), ді– (C20), сестеро– (C25), три– (C30), тетра– (C40), політерпеноїди (Cn), як це і прийнято на сьогодні, додавши до відомих два підкласи: С35–терпеноїди та галогеновані ацетилен-терпеноїди.

Класифікація терпеноїдів

Терпеноїди
• гемитерпеноїди (C5)
• монотерпеноїди (C10)
• сесквітерпеноїди (C15)
• дитерпеноїди (C20)
• сестеротерпеноїди (C25)
• тритерпеноїди (C30)
• С35–терпеноїди
• тетратерпеноїди (C40)
• політерпеноїди (Cn)
• галогеновані ацетилен-терпеноїди

Примітка. Жирним шрифтом виділені нові, запропоновані для внесення в класифікацію, підкласи.

До С35–терпеноїдів належать плагіоспіроліди А і В, отримані з трави печінкового моху (відділ Маршанциеві) плагиохилли Морица Plagiochila moritziana Lindbg. & Gott. [Sp?rle et al., 1989],

       Плагіоспіролид А

а також криптотріон з кори криптомерії японської Cryptomeria japonica (L.f.) D.Don Engl. (родина Кипарисові) [Chen et al., 2010]. Для цього з’єднання встановлена протипухлинна активність з IC50, яка дорівнює 6,44 ± 2,23 мкM.

    Криптотріон

За останні 5 років виділені та ідентифіковані також галогеновані ацетилен–терпеноїди: дактилин, ацетилкумазин, деацетилкумазин, які разом з

    Дактилин

обтузенином виділені з морського заднежабрового молюска Aplysia dactylomela Rang (= морський заєць плямистий), клас Брюхоногі, родина Аплизієві в 2007 році [Derby et al., 2007].

    Обтузенин

2 роки тому, у 2009 р., з слоевищ червоної водорості лауренсії ніппонської Laurencia nipponica Yamada (відділ Червоні водорості, порядок Церамиеві, родина Родомелові) отримано галогенований ацетилен-терпеноїд лауренцин, структура якого подібна до зазначених вище дактилину та обтузенину [Suzuki et al., 2009].

Лауренцин

Виділення в якості окремих підкласів терпеноїдних компонентів ефірних олій, як це прийнято на сьогодні в вітчизняних та російських підручниках і посібниках з фармакогнозії, ми вважаємо недоцільним, оскільки ефірні олії – складні суміші речовин, до складу яких можуть входити, окрім терпеноїдів, фурокумарини, прості кумарини, хінони, прості феноли тощо, які розташовуються в самостійних класах.

Окремо слід також згадати, що на сьогодні вже відомі глікозиди не тільки моно–, сескві–, ді– і тритерпеноїдів, але навіть гемитерпеноїдні глікозиди, які логічно розміщуються в підкласі гемитерпеноїдів (C5–терпеноїдів). Це, наприклад, (R)–3–етил–4–метилпентил–бета–рутінозид з коренів стрептокаулона Гриффіта Streptocaulon griffithii Hook. (Ластовневі Asclepiadaceae) [Zhang et al., 2008] та інші, виділені 3 роки тому, у 2008 році.

    Проміжним звеном між терпеноїдами та фенольними сполуками є фенілізопреноїди.

Класифікація фенілізопреноїдів

Фенілізопреноїди
• фенілетаноїди (салідрозид);
• фенілпропаноїди (в тому числі – гідроксикоричні кислоти);
• фенілбутаноїди;
• фенілпентаноїди;
• фенілполіїзопреноїди

На сьогодні фенілізопреноїди в самостійний клас не виділяються. В деяких виданнях з фітохімії ([Куркин, 2004] та ін.) в окремий підклас сполук виділені лише фенілпропаноїди. В наукових статтях зустрічається термін фенілетаноїди, коли йдеться про салидрозид, виділений з кореневищ Rhodiola rosea L., та подібні сполуки.
Однак, оскільки на нинішній момент, окрім згадуваних вище фенілетаноїдів і фенілпропаноїдів, відомі вже і фенілбутаноїди (агримофол з листя репейничка волосистого Agrimonia pilosa Ledeb. [Harborne et al., 1999]), фенілпентаноїди (аскосалитоксин з міцелію Ascochyta pisi Lib. var. pisi [Harborne et al., 1999]) і фенілполіїзопреноїди (гінкгол, гінкговая кислота, билобол з плодів Ginkgo biloba L. і плодів Schinus terebinthifolius Raddi [Harborne et al., 1999]), ми пропонуємо об’єднати ці підкласи в окремий клас фенілізопреноїди.

Не зупиняючись окремо на вже досить давно відомих і згаданих вище фенілетаноїдах і фенілпропаноїдах (до останніх, до речі, слід віднести гідроксикоричні кислоти), зробимо акцент на відносно нових сполуках – фенілбутаноїдах, фенілпентаноїдах і фенілполіїзопреноїдах.
До підкласу фенілбутаноїдів можна віднести агримофол, виділений у 1999 році з листя репейничка волосистого Agrimonia pilosa Ledeb. [Harborne et al., 1999].

        Агримофол

До фенілпентаноїдів належить аскосалитоксин з міцелію гриба, що викликає блідо-пятнистий аскохітоз гороху, – аскохіти гороху Ascochyta pisi var. pisi (клас Дейтероміцети Deuteromycetes (Fungi imperfecti), порядок Сферопсидні Sphaeropsidales, родина Сферопсидні Sphaeropsidaceae) [Harborne et al., 1999].

    Аскосалитоксин

Дуже цікавими сполуками є також фенілполіїзопреноїди, виділені з плодів гінкго двулопастного Ginkgo biloba L. і плодів бразильського рожевого перечного дерева шинуса фісташколистного Schinus terebinthifolius Raddi (Анакардиеві) [Harborne et al., 1999], – гінкгол, гінкгова кислота, білобол та ін. Ці сполуки відповідальні за прояви алергічної дії гінкго і мають токсичну дію в експериментах на курячих ембріонах у концентрації, більшій 0,0005% (LD50 дорівнює 1,8 мг/яйце, концентрація в екстракті 0,0033%).

    Гінкгол Гінкгова кислота

    Білобол

Біогенетично серед фенолів найближчими до терпеноїдів сполуками є лігнани – похідні дифенілпропана.

Клас «Прості феноли та їх похідні», як це і прийнято на сьогодні, включає в себе феноли, фенольні альдегіди, фенольні кетони, фенольні спирти, фенольні кислоти, глікозиди простих фенолів (цей клас сполук за останнє десятиліття суттєвих змін не зазнав).
Великий клас «Поліфеноли» можна представити таким чином: підкласи «Лігнани», «Кумарини», «Хромони», «Ксантони», «Хінони», «Флавоноїди», «Дубильні речовини». Між підкласами логічно розмістити «перехідні підкласи», про які йшлося вище (ксантохінони, кумаринофлавоноїди, кумаринолігнани, ксантолігнани, флаволігнани).

Виходячи з ідентифікованих в останній час сполук, ми пропонуємо внести зміни в класифікацію кумаринів і флавоноїдів.

Зокрема, класифікацію кумаринів можливо було б представити наступним чином.

Класифікація кумаринів

Кумарини
• прості та прості заміщені кумарини;
• фуранокумарини (= фурокумарини);
• піранокумарини;
• бензокумарини;
• куместроли;
• димерні та конденсовані кумарини;
• ізокумарини

Примітка. Жирним шрифтом виділений новий, запропонований для внесення в класифікацію, підклас.

До класу «Кумарини» ми пропонуємо додати новий підклас «Ізокумарини».

Представниками ізокумаринів є мелеїн, 4–гідроксимелеїн, 6–гідроксимелеїн та ін., виділені з мурах–древоточців роду Camponotus Mayr (родина Мурахи) у 2008–2009 рр. [Higgins et al., 2009; Voegtle et al., 2008];

     Мелеїн

а також полігонолід з трави гірчака перцевого Polygonum hydropiper L. (1999 р.) [Harborne et al., 1999].

     Полігонолід

До класу флавоноїдів слід додати новий підклас – флавоноїд–алкалоїди, їх формули були наведені вище.
Підклас флавоноїд–алкалоїдів біогенетично повинен передувати класу «Алкалоїди».

Класифікація алкалоїдів

Алкалоїди
• істинні
• протоалкалоїди (екзоциклічні)
• псевдоалкалоїди (ізопреноїдні):
– монотерпенові,
– сесквітерпенові,
– дитерпенові,
– тритерпенові (стероїдні)

Як ми бачимо, загальна класифікація алкалоїдів, розроблена ще А.П. Ореховим у 1938 р., залишається незмінною і містить три великі групи алкалоїдів (істинні; екзоциклічні, або протоалкалоїди, і ізопреноїдні, або псевдоалкалоїди).

Виходячи з сучасних даних щодо вивчення алкалоїдонасних рослин, слід доповнити клас «Алкалоїди» вісьмома новими підкласами (рис.2).

Алкалоїди
– істинні
– протоалкалоїди (екзоциклічні)
– псевдоалкалоїди (ізопреноїдні): монотерпенові, сесквітерпенові, дитерпенові, тритерпенові (стероїдні)

Істинні алкалоїди

– пірролідинові
– пірролізидинові
– тропанові
– піперидинові
– піридинові
– хінолізидинові
– хінолінові
– ізохінолінові
– індолізидинові
– індольні
– пуринові
– імідазольні
– акридинові
– алкалоїди з азепіновим циклом
– алкалоїди з восьмичленним циклом
– пірольні
– нафтиридинові
– оксазолові
– пептидні
– піразолові
– хінуклідинові

Рис.2. Класифікація алкалоїдів.
Примітка. Жирним шрифтом виділені нові, пропоновані для внесення в класифікацію, підкласи.

На рис.2 класифікація істинних алкалоїдів наведена за Евансом (2002) та Ханселом (1999), а підкласи, виділені жирним шрифтом, ми пропонуємо додати до їх класифікацій.

1. Так, до алкалоїдів з азепіновим (7–членним) циклом відноситься баланол, виділений з плодів тіл грибів вертицилла желудевого Verticillium balanoides (Drechsler) Dowsett, J. Reid et Hopkin (клас Сордариоміцети Sordariomycetes, родина Плектосфереллові Plectosphaerellaceae) та кордицепса офіоглоссовидного Cordyceps ophioglossoides (Ehrh.) Link (клас Ascomycetes, порядок Hypocreales, родина Clavicipitaceae) у 2001 році [Masse, Morgan, Panek, 2001; Riber, Hazell, Skrydstrup, 2001] (обидва – відділ Аскоміцети),

(–)–Баланол

Другим алкалоїдом з азепіновим циклом є друпацин з плодів головчатотисса Форчуна Cephalotaxus fortunei Hook. (родина Головчатотиссові) та плодів псоралеї костянкової Psoralea drupacea Bge у 2003 році [Ye, Wu, 2003].

 Друпацин

2. Алкалоїди з восьмичленним циклом представлені ірцинолами А і В, виділеними з морських губок роду амфімедон Amphimedon – істот, що з’явилися на планеті Земля більше 600 мільйонів років тому і не є повноцінними багатоклітинними тваринами (тип Губки Porifera, клас Звичайні губки Demospongiae, родина Нифатиди Niphatidae) у 1994 році [Tsuda et al., 1994].

    Ірцинол В

Також алкалоїдом з восьмичленним циклом є хомалін, отриманий з листя філіппінського дерева хомаліума пронийського Homalium pronyense Guillaumin (Флакуртиеві Flacourtiaceae) у 1999 році [Harborne et al., 1999].

        Хомалін

3. До піррольних алкалоїдів відноситься магноламід, виділений з листя магнолії кокосової Magnolia coco (Lour.) DC. у 1998 році [Yu, Chen, Shieh, 1998].

Магноламід

4. Наступним підкласом алкалоїдів, який ми пропонуємо додати до їх класифікації, є нафтиридинові алкалоїди, зокрема, акантицифолін з листя аканта падуболистного Acanthus ilicifolius L. (родина Акантові), виділений у 1999 році [Harborne et al., 1999].

    Акантицифолін

5. Аннулолін з коренів райграса (плевела) багатоцвіткового Lolium multiflorum Lam. (Злакові) [Harborne et al., 1999] відноситься до оксазолових алкалоїдів – 5-го нового підкласу істинних алкалоїдів.

       Аннулолін

6. Шостим новим підкласом істинних алкалоїдів є пептидні алкалоїди – зизифіни А–F з кори зизифуса звичайного Zizyphus jujuba Mill. (Rhamnaceae), ідентифіковані у 2001 році [Tripathi et al., 2001]

    Зизифин А

і араліоніни А і В з кори та листя араліорамнуса пазушного Araliorhamnus vaginata H. Perrier. (Rhamnaceae), відомі з 1999 року [Harborne et al., 1999].

      Араліонін А

7. Ще одним новим підкласом алкалоїдів є піразолові алкалоїди – вітасомнін, виділений з коренів аюрведичного рослини вітанії снотворної (= індійський женьшень) Withania somnifera Dunal (Пасленові) у 1999 році [Harborne et al., 1999].

    Витасомнін

8. І останнім, восьмим новим підкласом істинних алкалоїдів, який ми пропонуємо включити в класифікацію, є хінуклідинові алкалоїди – діоскорин з коренів різних видів діоскореи, а саме, діоскореи шерстистої Dioscorea hirsuta M. Martens & Galeotti, д. бататної D. batatas Decne, д. щетинистої D. hispida Dennst., виділений у 1999 році [Harborne et al., 1999].

    Діоскорин

У класифікації речовин вторинного біосинтезу окремого згадування заслуговують металоорганічні сполуки.
    Зокрема, до них належать кремнійорганічні речовини, вперше виділені з рослинної сировини у 2009 році, – монометилсилантриол CH3(SiOH)3 та інші силани (трава хвоща полевого Equisetum arvense L. та інших видів роду хвощ, кореневища білокрильника болотного Calla palustris L. (Ароидні) [Currie, Perry, 2009]),
а також сполуки, що містять арсен (арсенобетаїн, виділений з плодових тіл гриба спарассиса кудрявого Sparassis crispa (Wulfen) Fr. (відділ Базидіоміцети Basidiomycota, клас Агарикоміцети Agaricomycetes, родина Спарассові Sparassidaceae), про які повідомляється в науковій літературі з 2008 року [Rezanka, Siglera, 2008]).

         Арсенобетаїн

Таким чином, виходячи з широкого різноманіття нових природних сполук, відкритих на сьогодні, виникли об’єктивні методичні та методологічні передумови для перегляду існуючої класифікації природних сполук.
Ми пропонуємо розроблену нами нову, діалектичну та прогностичну класифікацію, яка враховує сучасний світовий рівень розвитку фітохімії і дозволить охопити значне різноманіття природних сполук, показати їх біогенетичні зв’язки, розширити межі уявлень про класи БАР і передбачити нові, ще не відкриті на сьогодні, класи БАР.
Не викликає сумнівів, що сьогодні стираються чіткі межі між класами БАР, ідентифіковано багато «перехідних» класів сполук.
Як таблиця Менделєєва дозволяє передбачити нові не відкриті елементи, запропонована біогенетична та прогностична класифікація дозволяє вести мову про існування нових класів природних сполук.
Так, на основі запропонованої нами класифікації можна передбачити існування таких нових, не відкритих на сьогодні, «перехідних» класів сполук, як:
• кумаринохінони;
• хінонолігнани;
• хромонолігнани;
• хромонохінони;
• ксантокумарини;
• ксантохромони;
• хромонофлавоноїди.

Таким чином, ми з Вами разом можемо трохи заглянути в майбутнє фітохімії.

Література

1. Ковальов В.М., Павлій О.І., Ісакова Т.І. Фармакогнозія з основами біохімії рослин / за ред. проф. В.М. Ковальова. – Харків: Прапор, 2000. – 704 с.
2. Куркин В.А. Фармакогнозія: Підручник для студентів фармацевтичних вузів. – Самара: ТОВ «Офорт» СамГМУ, 2004. – 1180 с.
3. Мурав’єва Д.А., Самилина І.А., Яковлев Г.П. Фармакогнозія: Підручник. – 4-е вид., перероб. і доп. – М.: Медицина, 2002. – 656 с.
4. Barrett M.L., Scutt A.M., Evans F.J. Cannflavin A and B, prenylated flavones from Cannabis sativa L. // Experientia. – 1986. – Vol.42, № 4. – Р.452–453.
5. Chen Ch.-Ch., Wu J.-H., Yang N.-S., Chang J.-Y., Kuo Ch.-Ch., Wang Sh.-Y., Kuo Y.-H. Cytotoxic C35 terpenoid cryptotrione from the bark of Cryptomeria japonica // Organic Letters. – 2010. – Vol. 12, No. 12. – P.2786–2789.
6. Chen S.B., Gao G.Y., Leung H.W. et al. Aquiledine and isoaquiledine, novel flavonoid alkaloids from Aquilegia ecalcarata // J. Nat. Prod. – 2001. – Vol.64, N 1. – P.85–87.
7. Currie H.A., Perry C.C. Chemical evidence for intrinsic ‘Si’ within Equisetum cell walls // Phytochemistry. – 2009. – Vol.70, № 17-18. – Р.2089–2095.
8. Derby C.D., Kicklighter C.E., Johnson P.M., Zhang X. Chemical composition of inks of diverse marine molluscs suggests convergent chemical defenses // J. Chem. Ecol. – 2007. – Vol.33, № 5. – Р.1105–1113.
9. Evans W.C. Trease and Evans’ Pharmacognosy. – 15th Edition. – 2002. –London: Saunders Ltd. – 616 p.
10. Fukai T., Nomura T. Isoprenoid–substituted flavonoids from roots of Glycyrrhiza inflata // Phytochem. – 1995. – Vol.38, N 3. – P.759–765.
11. Hansel R., Sticher O., Steinegger E. Pharmacognosy, Phytopharmacy. – Berlin, Heidelberg: Springer–Verlag, 1999. – 1403 p.
12. Harborne J.B. The Handbook of Natural Flavonoids. – Vol.2. Flavans and proanthocyanidins. – London: Taylor & Francis Ltd, 1999. – 355 p.
13. Harborne J.B., Baxter H., Moss G.P. Phytochemical dictionary: a handbook of bioactive compounds from plants. Second Edition. – London: Taylor & Francis Ltd, 1999. – 961 p.
14. Higgins C.A., Delbederi Z., McGarel K. et al. Synthesis and in vitro and in vivo evaluation of a series of dihydroisocoumarin derivatives conjugated with fatty acids, alcohols, and amines as potential anticancer agents // Bioconjug. Chem. – 2009. – Vol. 20, N 9. – P.1737–1751.
15. Ishii H., Kobayashi J.I., Ishikawa T. Toddacoumalone a novel mixed dimer of coumarin and quinolone from Toddalia asiatica L. Lam. and Toddalia aculeata Pers. // Tetrahedron Letters. – 1991. – Vol.32. – Р.6907–6910.
16. Johns S.R., Russel J.H. Ficine, a novel flavonoidal alkaloid from Ficus pantoniana // Tetrahedron Lett. – 1965. – Vol.24. – P.1987–1991.
17. Karrer W. Die Konstitution und Vorkommen der organishen Pflanzenstaffe. – Basel-Stuttgart, 1958.– 1120 p.
18. Lee S.–J., Wood A.R., Maier C.G.–A. et al. Prenylated flavonoids from Maclura pomifera // Phytochemistry. – 1998. – Vol.49, N 8. – Р. 2573–2577.
19. Masse C.E., Morgan A.J., Panek J.S. An asymmetric aminohydroxylation approach to the azepine core of (–)–balanol // Org. Lett. – 2000. – Vol.2, № 17. – Р.2571–2573.
20. Milligan S.R., Kalita J.C., Pocock V. et al. The endocrine activities of 8–prenylnaringenin and related hop (Humulus lupulus L.) flavonoids // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2000. – Vol.85, N 12. – P.4912–4915.
21. Ren D.M., Guo H.F., Yu W.T. et al. Stereochemistry of flavonoidal alkaloids from Dracocephalum rupestre // Phytochemistry. – 2008. – Vol.69, № 6. – Р. 1425–1433.
22. Rezanka T., Siglera K. Biologically active compounds of semi–metals // Phytochemistry. – 2008. – Vol.69, Issue 3. – P.585–606.
23. Riber D., Hazell R., Skrydstrup T. Studies on the SmI2–promoted pinacol–type cyclization: synthesis of the hexahydroazepine ring of balanol // J. Org. Chem. – 2000. – Vol.65, № 17. – Р.5382–5390.
24. Sp?rle J., Becker H., Gupta M.P., Veith M., Huch V. Novel C–35 terpenoids from the Panamanian liverwort Plagiochila moritziana // Tetrahedron. – 1989. – Vol.45, Issue 16. – P.5003–5014.
25. Suzuki M., Takahashi Y., Nakano S. et al. An experimental approach to study the biosynthesis of brominated metabolites by the red algal genus Laurencia // Phytochemistry. – 2009. – Vol.70, № 11–12. – Р.1410–1415.
26. Tripathi M., Pandey M.B., Jha R.N., Pandey V.B., Tripathi P.N., Singh J.P. Cyclopeptide alkaloids from Zizyphus jujuba // Fitoterapia. – 2001. – Vol.72, N 5. – P.507–510.
27. Tsuda M., Kawasaki N., Kobayashi J. Ircinols A and B, first antipodes of manzamine-related alkaloids from an Okinawan marine sponge // Tetrahedron. – 1994. – Vol. 50, Issue 27. – P.7957–7960.
28. Vanhoenacker G., Van Rompaey P., De Keukeleire D., Sandra P. Chemotaxonomic features associated with flavonoids of cannabinoid–free cannabis (Cannabis sativa subsp. sativa L.) in relation to hops (Humulus lupulus L.) // Nat. Prod. Lett. – 2002. – Vol.16, № 1. – Р.57–63.
29. Voegtle H.L., Jones T.H., Davidson D.W., Snelling R.R. E–2–ethylhexenal, E–2–ethyl–2–hexenol, mellein, and 4–hydroxymellein in Camponotus species from Brunei // J. Chem. Ecol. – 2008. – Vol.34, N 2. – P.215–219.
30. Yano K., Ishizu T. Capillen, a seed germination inhibitor from Artemisia capillaris roots // Phytochemistry. – 1994. – Vol.37. – Р.689–690.
31. Ye X.R., Wu K.M. [Synthesis and antitumor activity of the derivatives of cephalotaxine and drupacine] // Yao Xue Xue Bao. – 2003. – Vol.38, № 12. – Р.919–923.
32. Yu H.J., Chen C.C., Shieh B.J. Two new constituents from the leaves of Magnolia coco // J. Nat. Prod. – 1998. – Vol.61, № 8. – Р.1017–1019.
33. Zhang X.H., Zhou T., Xuan L.J. A dipeptide and two glycosides from Streptocaulon griffithii // J. Asian Nat. Prod. Res. – 2008. – Vol.10, N 9–10. – P.891–896.