Грейпфрут: небезпека для жінок?

Грейпфрут – небезпека для жінок?
Естрогени та рак молочної залози? Схуднення?

    Кілька років тому результати, отримані американськими вченими з Університету Південної Каліфорнії (University of Southern California) та Дослідницького центру раку Гавайських островів (Cancer Research Center of Hawaii) Monroe K.R., Murphy S.P., Kolonel L.N., Pike M.C. (2007), вразили наукове співтовариство.
При вивченні стану здоров’я понад 50 тисяч жінок з п’яти етнічних груп, що перебувають у постменопаузі, було встановлено, що  у жінок, які вживали чверть плоду грейпфрута на день, на 1/3 частіше розвивався рак молочної залози в порівнянні з не-любителями грейпфрутів.
Ці дані дослідники пов’язали з впливом на обмін естрогенів (його порушення безпосередньо пов’язане з жіночою онкологією) флаванонів нарингину, нарингину та фуранокумарину бергаптена.
Флаванони нарингин, його дисахарид нарингин (7-O-неогесперидозид = 7-O-[альфа-L-рамнозил-(1→2)-бета-D-глюкозид] нарингенина; саме він обумовлює гіркий смак грейпфрута – його показник гіркоти = 1/5 від гіркоти хініна) та фуранокумарин бергаптен інактивують одну з ізоформ цитохрому P450 (CYP3A4) у печінці, тому ті сполуки, метаболізм яких пов’язаний з цим цитохромом, не можуть розпадатися, перетворюватися в інші речовини тощо. Таким чином, їх концентрація в плазмі крові неминуче зростає.

Саме це відбувається з жіночими статевими гормонами естрогенами (цитохром P450, форма CYP3A4, залучений у метаболізм естрогенів у печінці) – вони не можуть метаболізуватися в менш активні похідні та в продукти розпаду, тому накопичуються в плазмі крові.
Крім того, це властиво цілому ряду лікарських препаратів, метаболізм яких у печінці пов’язаний з цитохромом P450, ізоформа CYP3A4 ( список)

: вони не розпадаються, тому й не виводяться з організму, а циркулюють з током крові, в результаті з’являється ефект передозування.

Докладніше…

Естріол – найменш активний з трьох зазначених естрогенів (2-4% від активності естрадіолу) – у невагітних жінок утворюється лише при метаболічній деградації естрона та естрадіолу.

Естрон має лише десятипроцентну естрогенную активність відносно естрадіолу.

Система цитохромів Р450 відіграє важливу роль в нейтралізації чужорідних (ксенобіотичних) сполук, що збільшує їх розчинність і полегшує виведення з організму. Так само, як і в випадку з естрогенами, введення гідроксильних груп дозволяє приєднати потім до цих молекул полярні групи (глюкуронат або сульфат), суттєво збільшуючи розчинність модифікованих ароматичних молекул, що сприяє їх подальшому виведенню з організму.
При блокуванні цитохрому P450 (CYP3A4) лікарські речовини, що надходять в організм, не метаболізуються в печінці, а циркулюють по організму, їх концентрація в крові зростає і досягає небезпечного рівня, коли проявляються відразу всі побічні ефекти. Наприклад, під час дослідження взаємодії одного з гіпотензивних препаратів з грейпфрутовим соком вчені виявили збільшення концентрації препарату в крові до 230%!

Список назв діючих речовин*, метаболізм яких у печінці пов’язаний з цитохромом P450 CYP3A4 (не поєднуються з грейпфрутом!):

– анксиолітики: алпразолам, буспірон, мідазолам, триазолам;
– антиаритмічні: аміодарон, квінідин;
– антибіотики: кларитроміцин, еритроміцин, тролеандоміцин;
– антигістамінні: фексофенадин;
– антикоагулянти: варфарин;
– антиепілептичні: карбамазепін;
– бета-блокатори: карведилол;
– блокатори кальцієвих каналів: дилтіазем, фелодипін, нікардипін, ніфедипін, німодипін, нісолдіпін, верапаміл;
– гормональні препарати, що містять: кортизол, естрадіол, метилпреднізолон, прогестерон, тестостерон;
– імуносупресори: циклоспорин, сиролімус, такролімус;
– гіполіпідемічні: аторвастатин, флювастатин, ловастатин, симвастатин;
– антидепресанти: сертралін, флювоксамін; ксантини; теофілін;
– препарат для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози: фінастерид;
– опіоїдні анальгетики: альфентаніл, фентаніл, суфентаніл;
– противірусні: ампренавір, індинавір, нельфінавир, ритонавір, саквинавир;
– протигельмінтні: альбендазол;
– протигрибкові: ітраконазол;
– протикашльові: декстрометорфан;
– протипухлинні: циклофосфамід, етапозид, кфосамід, тамоксифен, вінбластин, вінкристин;
– репотентери: силденафіл, тадалафіл.

* Тут перераховані діючі речовини, торгові назви препаратів можуть бути найрізноманітнішими. Назва діючої речовини вказана на упаковці та в інструкції до лікарства.

    Встановлено також, що нарингенін та нарингин сприяють накопиченню в плазмі крові кофеїну (можливо, опосередковано, оскільки метаболізм кофеїну в печінці відбувається за участю іншої ізоформи цитохрому P450 – CYP1A2), в результаті посилюється його термогенний ефект (витрати калорій на виділене тепло), розщеплюються молекули жирів, і спостерігається ефект схуднення (при близькому за часом надходженні в організм кофеїну, т.е., з кавою, чаєм, і нарингином, т.е., плодами або соком грейпфрута).
Додатковий вплив на процес схуднення має безпосередньо сам нарингин, оскільки володіє жовчогінним ефектом і покращує тим самим процес розщеплення жирів.
Нарингин міститься в напівпрозорих міждолькових перегородках плоду грейпфрута та в його нижній (білої) частині шкірки.
1 грейпфрут, який Ви можете купити в наших (європейських) магазинах, містить близько 30 мг нарингину.
Зміст нарингину в грейпфрутовому соку при віджиманні вручну становить від 115 до 384 мг/л (дані вчених Великобританії), в промислових соках – до 887 мг/мл (дані вчених з США); нарингеніну – близько 2 мг/л; бергаптена – менше 0,5 мг/л (суттєвої ролі в проявленнях ефектів грейпфрутового соку бергаптен не відіграє).
При надходженні в організм глікозид нарингин розщеплюється до нарингеніну та цукрів – рамнозу та глюкози.
При прийомі грейпфрутового соку (з концентрацією нарингину 887 мг/мл) достовірно збільшується концентрація в плазмі (Cmax) естрогену 17 альфа-етінилестрадіолу – на 137% в середньому (від 64% до 214%). Це показує, що грейпфрутовий сік достовірно підвищує біодоступність 17 альфа-етінилестрадіолу. Можливим поясненням може бути те, що грейпфрутовий сік пригнічує метаболічну деградацію цього естрогену.
Аналогічні дані отримані і для ще одного естрогену – 17 бета-естрадіолу (встановлено інгібування нарингеніном його перетворень в ( естрон )і ( естріол ).

Докладніше про роль естрогенів у жіночому організмі, їх плюсах і мінусах Ви можете прочитати тут…, а формули основних естрогенів і фітоестрогенів Ви знайдете тут…

Однак на естрогеновий обмін у жіночому організмі впливає не стільки грейпфрут, скільки здоров’я печінки. У дослідженнях, про які йшлося на початку, не враховувалися й такі фактори ризику, як можливе високе інсоляція (Лос-Анджелес, Гавайські острови), відсутність або наявність пологів, абортів, гінекологічних захворювань тощо. Слід також зазначити, що висновок американських вчених про вплив грейпфрута на розвиток раку молочної залози стосувався жінок, які перебувають у постменопаузі.
В той же час вчені Оксфордського університету (Великобританія) Spencer E.A., Key T.J., Appleby P.N., van Gils C.H., Olsen A., Tjоnneland A., Clavel-Chapelon F., Boutron-Ruault M.C., Touillaud M., S?nchez M.J., Bingham S., Khaw K.T., Slimani N., Kaaks R., Riboli E. (2009), які досліджували вплив вживання грейпфрута протягом 9,5 років на виникнення раку молочної залози у 114 504 жінок різних вікових груп (59% з них час від часу вживали грейпфрути, 4% – більше 60 г на день, інші жінки не їли грейпфрути), не знайшли доказів зв’язку між споживанням грейпфрута та збільшенням ризику виникнення раку молочної залози у жінок, що перебувають як у пременопаузі, так і в постменопаузі, і в постменопаузі з використанням гормональної замісної терапії.

З усього сказаного вище напрошується наступний висновок: оскільки інгібуючий вплив нарингеніну та нарингину на активність цитохрому P450 (ізоформа CYP3A4) у печінці достовірно встановлено, а обмін естрогенів нерозривно пов’язаний саме з цією ізоформою цитохрому, можна зробити висновок, що встановлене вплив на виникнення раку молочної залози мають грейпфрути з високим вмістом нарингину та нарингеніну (навіть за даними різних вчених вміст цих флаванонів у плодах різних сортів і популяцій грейпфрута суттєво відрізняється: від 115 до 887 мг/мл!), зокрема, плоди, вирощені в умовах високої інсоляції (США, Каліфорнія; Гавайські острови).
Тобто, при покупці грейпфрутів звертайте увагу, де вони вирощені. Краще купуйте плоди, привезені з країн з субтропічним кліматом (не дуже спекотних), наприклад, з Середземномор’я, Чорноморського узбережжя Кавказу. У таких фруктах вміст нарингину та нарингеніну невисокий, і ризик виникнення раку молочної залози при їх вживанні невеликий.

     Більш детально про хімічний склад плодів грейпфрута білих і рожевих сортів Ви можете прочитати в розділі “Ваше здорове харчування” на сторінці “Грейпфрут“.

    Література

        Ho P.C., Saville D.J., Coville P.F., Wanwimolruk S. Зміст інгібіторів CYP3A4, нарингину, нарингеніну та бергаптена в грейпфруті та продуктах грейпфрутового соку // Pharm. Acta Helv. – 2000. – Vol.74, № 4. – С.379-385.
Monroe K.R., Murphy S.P., Kolonel L.N., Pike M.C. Перспективне дослідження споживання грейпфрута та ризику раку молочної залози у жінок у постменопаузі: Мультиетнічне когортне дослідження // Br. J. Cancer. – 2007. – Vol.97, № 3. – С.440-445.
Schubert W., Eriksson U., Edgar B., Cullberg G., Hedner T. Флавоноїди в грейпфрутовому соку інгібують in vitro печінковий метаболізм 17 бета-естрадіолу // Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. – 1995. – Vol.20, № 3. – С.219-224.
Spencer E.A., Key T.J., Appleby P.N., van Gils C.H., Olsen A., Tjоnneland A., Clavel-Chapelon F., Boutron-Ruault M.C., Touillaud M., S?nchez M.J., Bingham S., Khaw K.T., Slimani N., Kaaks R., Riboli E. Перспективне дослідження асоціації між споживанням грейпфрута та ризиком раку молочної залози в Європейському перспективному дослідженні раку та харчування (EPIC) // Cancer Causes Control. – 2009. – Vol.20, № 6. – С.803-809.
Weber A., Jоger R., Bаrner A., Klinger G., Vollanth R., Matthey K., Balogh A. Чи може грейпфрутовий сік вплинути на біодоступність етінилестрадіолу? // Contraception. – 1996. – Vol.53, № 1. – С.41-47.